Reprenant immédiatement où Manhunter : New York s'est arrêté, Manhunter 2 : San Francisco commence par le crash du vaisseau volé dans la cité près de la baie après avoir tenté en vain de suivre l'étrange tueur en séries Phil. N'ayant plus le choix, le joueur prend l'identité d'un chasseur et résout plus de crimes pour les extraterrestres tout en recherchant Phil et en travaillant pour la résistance locale.
A l'instar du premier opus, Manhunter 2 continue d'évoluer dans ce décor urbain délabré régi par l'oppression extraterrestre, cette fois-ci parmi les rues et les grands sites de la baie. Le Golden Gate Bridge, la Coit Tower, la prison d'Alcatraz et la TransAmerica Pyramid sont tous transformés par les extraterrestres. De nouvelles énigmes, de nouveaux personnages et de nouvelles enquêtes attendent le joueur qui suit la piste de Phil jonchée de cadavres étranglés.
