Return to Genesis se déroule dans le système Zephyr, où douze scientifiques travaillent sur des projets secrets. Chaque scientifique est cloné 50 fois pour améliorer la productivité. Malheureusement, les maléfiques Mechanauts ont envahi la zone, et le joueur doit sauver les scientifiques et repousser les envahisseurs.
Ce shoot'em up horizontal impose de tirer sur tout ce qui bouge – sauf sur les scientifiques, qu'il faut récupérer. On peut toutefois les abattre pour finir le niveau, mais cela prive le joueur d'armes supplémentaires : chaque scientifique, avec ses clones, possède un équipement activable tant qu'il est à bord. Contrairement à de nombreux jeux du genre, le contact avec l'environnement ne cause aucun dommage, mais inverse la direction de vol à pleine vitesse. Au total, le jeu propose 50 niveaux avec douze scientifiques chacun.
